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NGS – Next Generation Sequencing

 

 

Next Generation Sequencing NGS

 

Das NGS ist eine innovative Technik, deren Einsatz bei vielen heterogenen Krankheitsbildern helfen kann, deren Ursache eindeutig zu klären.

 

Bei der Anwendung ist zu berücksichtigen, ob die relativ aufwendige, d.h. teure Diagnostik auch klinische Konsequenzen hat.

 

Die Kommission „Diagnosebezogene Abrechnungsmodelle“ der GfH hat deshalb in Zusammenarbeit mit der Kommission Gebührenordnung des BVDH Indikationen für den Einsatz der NGS erarbeitet.

 

 

 

Erkrankung

 

 

Indikation

 

 

Stufendiagnostik

 

 

 

 

 

 

 

 

Sensorineurale Hörstörungen

 

 

Eine fachärztliche Untersuchung (FA f. Phoniatrie und Pädaudiologie oder FA f. HNO mit pädaudiologischer Expertise) ist erfolgt. Eine Dokmentation der Krankengeschichte, das Ergebnis eines objektiven Hörtests, z.B. Auditory brain stem response testing (ABR bzw. BAER, BSER) und der Familienanamnese liegt vor.

 

 

zunächst Ausschluss einer Mutation in GJB2 und einer  Deletion in GJB6

 

 

Ausmaß und Qualität der Hörstörung lassen mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Störung der Sprachentwicklung erwarten oder haben dazu geführt.

 

 

Ursachen für erworbene Hörstörungen sind –so weit möglich- ausgeschlossen worden, beispielsweise pränatale "TORCH" Infektionen (Toxoplasmose, Röteln, Cytomegalie und Herpes), Meningitiden, Tumoren, Entzündung).

 

 

Gestattet die Familienanamnese den Rückschluss auf einen Erbgang, besteht eine Indikation nur für das entsprechende Sub-panel.

 

 

Gestattet die Familienanamnese keinen Rückschluss auf einen Erbgang, besteht zunächst eine Indikation nur für das Sub-panel autosomal-rezessiv.

 

 

 

 

 

 

 

 

Epilepsie

 

 

Therapierefraktäre/ therapieschwierige Epilepsie, generalisiert oder fokal, Beginn vor dem vollendeten dritten Lebensjahr

 

 

vor NGS obligat Array-CGH zum Ausschluss ursächlicher CNV

 

 

obligat fachärztliche klinisch-genetische Syndromdiagnostik unter Berücksichtigung der klinischen Befunde entsprechend EBM GOP 11232 (neu 11234), ohne Hinweis auf spezifische monogene syndromale Erkrankung

 

 

Das Vorliegen eines der folgenden Kriterien sowie weitgehender Ausschluß einer exogenen (i. e. infektiösen oder traumatischen) Genese, Indikationsstellung durch Neurologen, Neuropädiater oder Humangenetiker mit schriftlicher Dokumentation zu Krankheitsverlauf und Familienvorgeschichte):

 

 

unklare syndromale Erkrankung mit Krampfanfällen

 

 

epileptische Enzephalopathie mit Beginn im 1. Lebensjahr oder schwerer myoklonische Epilepsie der frühen Kindheit (Dravet/SMEI/GEFS+)

 

 

hierbei zunächst Ausschluss einer SCN1A-Mutation

 

 

 

 

 

 

 

 

Angeborene strukturelle Hirnfehlbildungen

 

 

Im cMRT prä- und/oder postnatal dokumentierte angeborene strukturelle ZNS-Fehlbildung entsprechend einer der unten aufgeführten Subpanelkategorien:

 

 

isoliert oder gemeinsam mit weiteren strukturellen Fehlbildungen des ZNS oder extrazerebral

 

 

bei Kindern ab dem vollendeten 2. Lebensjahr obligat psychomotorische Entwicklungsverzögerung und/oder Anfallsleiden dokumentiert durch Neuropädiater

 

 

bilaterale cortexisodense periventrikuläre noduläre Heterotopien, mindestens 2 pro Seite

 

 

bilaterale cortexisodense Bandheterotopien

 

 

bilaterale Pachygyrie incl. klassischer Lissenzephalie oder Pflasterstein-Lissenzephalie, generalisiert oder frontal betont oder occipital betont

 

 

bei generalisierter oder occipital betonter klassischer Lissenzephalie vorher obligat Ausschluss LIS1(PAFAH1B1)-Deletion mittels MLPA oder Miller-Dieker-FISH und obligat Sequenzierung LIS1(PAFAH1B1)-Gen

 

 

bei Knaben oder Feten mit Karyotyp 46,XY und generalisierter oder frontal betonter klassischer Lissenzephalie vorher obligat Ausschluss DCX-Mutation mittels MLPA und Sequenzierung

 

 

neuronale Organisationsstörung als Polymikrogyrie oder PMG-ähnlich, symmetrisch oder ausgedehnte PMG asymmetrisch cMRT-Bildgebung nicht typisch für fokale cortikale Dysplasie (FCD)

 

 

vor NGS obligat Array-CGH zum Ausschluss ursächlicher CNV und sofern vorhanden peripartale Infektionsdiagnostik ohne Hinweis auf ursächliche häufige Erreger intrauteriner Infektionen (falls möglich TORCH)

 

 

Holoprosenzephalie

 

 

obligat HPE-MLPA oder Array-CGH, bei pos. Familienanamnese und/oder singulärem oberem Schneidezahn zunächst obligat Ausschluss Mutation SHH-Gen und SIX3-Gen mittels Sequenzierung

 

 

congenitale Mikrozephalie mit Kopfumfang prä- oder perinatal kleiner/gleich -3 SD

 

 

 vorher obligat Array-CGH zum Ausschluss ursächlicher CNV und Chromosomenanalyse

 

 

syndromale strukturelle Hirnfehlbildungen unklassifiziert, ggf. auch metabolisch oder mitochondrial bei Kindern nach dem 2. Lebensjahr obligat  tiefgreifende psychomotorische Entwicklungsverzögerung und/oder therapieschwierige Epilepsie, fachärztlich neuropädiatrisch dokumentiert

 

 

obligat fachärztliche klinisch-genetische Syndromdiagnostik unter Berücksichtigung der klinischen Befunde entsprechend EBM GOP 11232 (neu 11234) ohne Hinweis auf spezifische monogene syndromale Erkrankung

 

 

 

 

 

 

 

 

Prolongierte frühkindliche und juvenile Cholestase

 

 

gesicherte Diagnose einer frühkindlichen/juvenilen Cholestase durch bildgebenden Verfahren (Sonographie und/oder MRT/CT/ERCP) und Leberhistologie (außer bei klinischer Kontraindikation für eine Biopsie) und obligat richtungsweisender laborchemischer Befundkonstellation und gleichzeitig weitgehendem Ausschluss einer infektiösen, autoimmunen und onkologischen Ursache derselben

 

 

kongenitale Gallensäuresynthesedefekte: Richtungsweisende laborchemische Befundkonstellation, insbesondere selektiv erniedrigte Gallensäuren im Plasma und Auffälligkeiten bei der Analyse der Gallensäuren im Urin

 

 

Peroxisomale Erkrankungen/Hepatopathie mit neurologischer Symptomatik: zusätzlich neurologische Symptomatik und/oder auffällige wegweisende ZNS-Bildgebung und/oder auffällige richtungsweisende Labordiagnostik in einem spezialisierten Stoffwechsellabor

 

 

Hepatopathien mit Ciliendyskinesie / kongenitale hepatische Fibrose: im Leberbiopsat Hinweis auf Duktalplattenmalformation und/oder nephrologische Beteiligung (z.B. Nierenzysten) und/oder Lateralisationsstörungen (Heterotaxie, z.B. Situs inversus) 

 

 

Cholestatische Erkrankungen durch Mitochondropathie: vorher obligat fachärztliche pädiatrisch- gastroenterologische Untersuchung plus entweder typische laborchemische Befundkonstellation für Mitochondropathie (z.B. erhöhtes Laktat) oder zusätzliches Vorliegen richtungsweisender neurologischer Symptome (z.B. Myopathie, Sehstörungen, Hörstörungen, Epilepsie, Ataxie)

 

 

Progressive Familiäre Intrahepatische Cholestase (PFIC) erniedrigte oder normale GGT-Werte im Serum bei intrahepatischer Cholestase

 

 

Cholestaseerkrankungen mit Gallengangshypoplasie Leberhistologie: verminderte Anzahl der Gallengänge und klinischer Hinweis auf syndromale Grunderkrankung (z.B. Alagille-Syndrom)

 

 

unklassifizierte prolongierte frühkindliche und/oder juvenile Cholestase, ggf. auch mit zusätzlichen Organfehlbildungen, auch syndromal, metabolisch oder mitochondrial: vorher obligat fachärztliche pädiatrisch- gastroenterologische Untersuchung und klinisch-genetische Syndromdiagnostik unter Berücksichtigung der klinischen Befunde entsprechend EBM GOP 11232 (neu 11234) ohne Hinweis auf spezifische syndromale oder monogene  Erkrankung, die kostengünstiger mittels anderen Untersuchungsmethoden erfasst werden kann (z.B. Morbus Wilson, Morbus Meulengracht, CF)

 

 

 

 

 

 

 

 

Erbliche Netzhaut-dystrophien

 

 

Indikationsstellung für Indexpatient in der Familie durch Facharzt für Augenheilkunde mit Dokumentation seitengleicher bilateraler Netzhautläsionen anhand richtungsweisender Befunde der retinalen Bildgebung (Ophthalmoskopie, Fundusautofluoreszenz, hochauflösende Optische Kohärenztomographie)  und/oder der retinalen Funktionsdiagnostik (ERG, Flicker, EOG).  Bei Krankheitsbeginn Abgrenzung zentraler Netzhautdystrophien (Morbus Best, X-gebundene juvenile Retinoschisis) von generalisierten Zapfen- Stäbchendystrophien (Hinweis auf Verlauf der Erkrankung).  Abgrenzung stationärer  von progredienten Formen der Netzhautdystrophien.  Obligat vorher Ausschluss erworbener Formen einer Netzhautdegeneration.

 

 

Bei typischer Befundkonstellation für eine Norrie-Erkrankung obligat vorher molekulargenetischer Ausschluss NDP-Mutationen mittels konventioneller Sanger-Sequenzierung und ggf. MLPA.

 

 

In begründeten Ausnahmefällen bei Verdacht auf X-gebundenem rezessiven Erbgang und fehlendem Untersuchungsmaterial eines männlichen Indexpatienten auch Untersuchung weiblicher Risikopersonen mit fehlender klinischer Manifestation bei bekannter reduzierter Penetranz und variabler Expressivität.

 

 

bilaterale Retinitis pigmentosa

 

 

bilaterale Zapfen-Stäbchen-Dystrophie

 

 

Kongenitale Leber Amaurose

 

 

Usher Syndrom obligat Retinitis pigmentosa mit progredienter Hörminderung ohne Beeinträchtigung des vestibulären Systems

 

 

Bardet-Biedl Syndrom obligat Rod cone-Dystrophie und mindestens 2 weitere extraretinale Manifestationen wie Polydaktylie, mentale Retardierung, Stamm-Fettleibigkeit mit Gewicht > P97, Nierenfehlbildungen und/oder Nierenfunktionsstörungen

 

 

 

 

 

 

 

 

Skelettdysplasien

 

 

Obligat prä- bzw. perinatal oder bis zum vollendeten 5. Lebensjahr richtungsweisende biometrische Befunde incl. symmetrisch dysproportioniertem Körperbau und/oder Knochenstruktur, obligat verifiziert in Bildgebung mittels pränatalem Ultraschall und/oder fetalem MRT oder obligat postnatal mittels Röntgendiagnostik/CT und ggf. histologischer Befunde post mortem.

 

 

isoliert oder gemeinsam mit Fehlbildungen außerhalb des Skelettsystems

 

 

bei jeder vorgeburtlichen Diagnostik obligat Befundsicherung durch Organultraschall entsprechend Qualifikation DEGUM II oder III

 

 

ggf. auch an Untersuchungsmaterial eines auffälligen Feten oder verstorbenen Indexpatienten, in begründeten Ausnahmefällen auch bei der Mutter des Indexpatienten oder anderen Angehörigen 1. Grades bei konkretem Kinderwunsch

 

 

Chondrodysplasien prä- oder perinatal mit oder ohne Thoraxdystrophie

 

 

bei Rhizomelie und/oder engem Thorax vorher obligat Ausschluss spezifische Hotspot-Mutationen in FGFR3 für Achondroplasie und/oder Thanatophore Dysplasie

 

 

Skelettdysplasien mit multiplen Gelenk-Luxationen

 

 

Osteogenesis imperfecta und andere Skelettdysplasien mit verringerter Knochendichte

 

 

Skelettdysplasien bei Mukopolisaccharidosen und anderen Speicherkrankheiten

 

 

Skelettdysplasien mit erhöhter Knochendichte

 

 

Syndromale Skelettdysplasien mit mindestens einer zusätzlichen strukturellen Organfehlbildung (z.B. renal, kardial, cerebral): vorher obligat fachärztliche pädiatrische und/oder pränatalmedizinische Diagnostik und Dokumentation der zusätzlichen Organfehlbildungen mittels bildgebender (z.B. Ultraschall, MRT) und ggf. Funktionsdiagnostik und obligat fachärztliche klinisch-genetische Syndromdiagnostik unter Berücksichtigung der klinischen Befunde entsprechend EBM GOP 11232 (neu 11234)

 

 

 

 

 

 

 

 

Schwere primäre Immundefekte im Kindesalter

 

 

fachärztliche pädiatrisch-hämato-onkologische Untersuchung mit richtungsweisender laborchemischer/hämatologischer Befundkonstellation und ggf. typischem Befund im Knochenmarkspunktat  sowie weitestgehendem Ausschluss exogener ursächlicher Faktoren oder monogener syndromaler Formen, welche kostengünstiger mit anderen Verfahren incl. Sanger-Sequenzierung diagnostisch zu sichern sind.

 

 

Nicht-immunologisch bedingte Zytopenien bzw. aplastische Anämien

 

 

Persistierende Zytopenie einer oder mehrerer hämatologischer Zellreihen nachgewiesen in mindestens 2 unabhängigen Untersuchungen mit oder ohne klinische Manifestation.

 

 

Immunbedingte Zytopenien bzw. aplastische Anämien

 

 

Verdacht auf Immun-Zytopenie einer oder mehrerer hämatologischer Zellreihen mit oder ohne klinische Symptomatik bei typischer laborchemischer/hämatologischer Befundkonstellation und typischem Knochenmarkspunktat und ohne morphologischen Hinweis auf hämatopoetische Insuffizienz (DD: Aplastische Anämie).

 

 

Fakultativ Nachweis anderer autoimmunologischer Reaktionen in diversen Zielorganen. Fakultativer Nachweis  CD4-/CD8- T-Zellen

 

 

Schwere kongenitale Immundefekte (SCID)

 

 

obligat wiederholte untypisch schwere Infektionen antibiotisch und/oder stationär behandlungsbedürftig und zusätzlich mindestens ein weiteres fakultatives Kriterium:

 

 

Fakultativ: klinisch manifeste Infektion mit opportunistischen Krankheitserregern (Pneumocystis carinii, Mykosen o.ä.) und/oder zusätzliche Autoimmunphänomene (Ekzem, Arthritiden, Thrombozytopenien, hämolytische Anämie u.a.) und/oder Zytopenien einzelner Zellreihen und/oder typische Ergebnisse in der Flowzytometrie. Ggf. zusätzliche angeborene Fehlbildungen und/oder psychomotorische Entwicklungsverzögerung.

 

 

 

 

 

 

 

 

Muskel-erkrankungen

 

 

Klinische Manifestation mit Onset vor dem 30. Lebensjahr und progredientem Verlauf,

 

 

Indikationsstellung durch Neurologen, Neuropädiater oder Humangenetiker mit schriftlicher Dokumentation (Krankheitsverlauf, Familienvorgeschichte),

 

 

Erworbene Ursachen (z. B. Entzündung) sind differentialdiagnostisch ausgeschlossen

 

 

Sofern eine Muskelbiopsie bereits erfolgt ist: Nachweis eines myopathischen Gewebesyndroms. Histologische und immunhistologische Untersuchung liefern keinen konkreten Hinweis auf die genetische Ursache,

 

 

Ausschluss von Mutationen des DMD-Gens bei V. a. X-chromosomale Muskeldystrophie

 

 

Ausschluss von Mutationen am FSHD1-Locus bei Beteiligung des Schultergürtels

 

 

 

 

 

 

 

 

Hereditäre Neuropathien, spinale Muskelatrophien

 

 

Es ist eine fachärztliche neurologische oder neuropädiatrische oder pädiatrische Untersuchung erfolgt, aufgrund derer die Diagnose einer peripheren Neuropathie oder einer spinalen Muskelatrophie bzw. Motoneuropathie mit fakultativer Beteiligung des 1. Motoneurons gestellt wird. Ein schriftlicher Bericht dokumentiert die Familienanamnese, die individuelle Krankengeschichte, den Neurostatus sowie Voruntersuchungen.

 

 

Ausschluss einer CMT Typ IA aufgrund einer Deletion des PMP22-Gens bei demyelinisierender Polyneuropathie;

 

 

Es liegt eine positive Familienanamnese vor

 

 

Ausschluss einer Duplikation des PMP22-Gens beim Phänotyp der „hereditären Neuropathie mit Neigung zu Druckparesen" (HNPP)

 

 

ODER

 

 

Ausschluss einer Deletion des SMN1-Gens  bei klinischem Verdacht auf eine SMA Typ I-III

 

 

es liegt eine Manifestation in den ersten 10 Lebensjahren vor

 

 

Ausschluss einer Repeat-Expansion des C9ORF72-Gens bei einer Motoneuropathie mit Beteiligung des 1. und 2. Motoneurons

 

 

ODER

 

 

es liegt eine Manifestation nach dem 10. Lebensjahr vor und erworbene Neuropathien sind (ggf. entsprechend den Leitlinien der Fachgesellschaften, für Erwachsene aktuell gültige Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN): Diagnostik bei Polyneuropathie) mindestens soweit ausgeschlossen, wie durch nicht-invasive Untersuchungen möglich.

 

 

 

 

 

 

 

 

Degenerative neurologische Erkrankungen

 

 

Es ist eine fachärztliche neurologische Untersuchung erfolgt. Ein schriftlicher Bericht dokumentiert Krankengeschichte, Neurostatus, Familienanamnese.

 

 

Ausschluss einer Repeat-Expansion im FXN-Gen (Friedreich-Ataxie) wenn kein Hinweis auf dominant erbliche Erkrankung

 

 

Erworbene Ursachen und nicht-degenerative Ursachen der führenden Symptomatik sind ausgeschlossen worden (beispielsweise Tumor und Kompressionssyndrom, Durchblutungsstörung, Entzündung).

 

 

Ausschluss von  SCA1, SCA2, SCA3 und SCA6 (CAG-Repeat-Expansion) bei Hinweis auf dominant erbliche Erkrankung

 

 

Die Erkrankung ist klinisch progredient

 

 

Ausschluss einer Mutation im SPAST-Gen (Sanger-Sequenzierung und Gendosis) bei Verdacht auf erbliche Paraplegie

 

 

Ausschluss der GAG-Deletion im TOR1A-Gen (DYT1) bei Verdacht auf eine erbliche Dystonie

 

 

Ausschluss einer PARK2-Mutation (Sequenzierung und Gendosis) bei Verdacht auf eine erbliche Parkinson-Erkrankung (in der Familie muss ein weiterer Erkrankungsfall mit idiopathischer Parkinson-Erkrankung dokumentiert sein)  

 

 

 

 

 

 

 

 

Kognitive Entwicklungs-störung (geistige Behinderung) mit oder ohne Fehlbildungen

 

 

Es ist eine neuropädiatrische Untersuchung erfolgt. Ein schriftlicher Bericht dokumentiert Krankengeschichte, Neurostatus, Familienanamnese. Die Voraussetzung für die Berechnungsfähigkeit der GOP 11500 sind erfüllt

 

 

vor NGS obligat Array-CGH zum Ausschluss ursächlicher CNV und Untersuchung auf Fragiles X-Syndrom

 

 

Liegt ein Hinweis auf eine X-gekoppelte Erkrankung vor (männlicher Indexpatient und Mutter mit signifikant verschobener X-Inaktivierung bzw. mehrere männliche Patienten in der mütterlichen Linie) sollte unabhängig von der angereicherten Genliste eine Auswertung X-gekoppelter Retardierungsgene (inklusive Gendosisanalyse für hemizygote Exon-Deletionen) erfolgen.

 

 

Ausschluss einer exogenen (i.e. infektiösen, immunologischen, traumatischen, anderen metabolischen oder genetischen) Genese und die Indikationsstellung durch Neurologen, Neuropädiater oder Humangenetiker mit schriftlichen Dokumentation (Krankheitsverlauf, Familienvorgeschichte)

 

 

 

 

 

 

 

 

Mitochon-driopathien

 

 

Leigh-Syndrom bei Kindern oder Erwachsenen

 

 

Mitochondriale Enzephalomyopathie mit oder ohne Beteiligung anderer Organe (Herz, Leber, etc)

 

 

Ausschluss einer Mutation in SURF1 und MTATP6

 

 

Chronisch Progressiv Externe Ophthalmoparese (CPEO)

 

 

Ausschluss einer Mutation in POLG

 

 

Infantile Laktatazidose

 

 

Ausschluss einer Mutation in POLG und singulären MT-DNA Deletion

 

 

Mitochondriale Kardiomyopathie

 

 

Ausschluss einer Mutation in PDAH1, MTATP6, SURF1 und PDH1

 

 

Mitochondriale Hepato(enzephalo)pathie

 

 

Ausschluss einer Mutation SCO2, TAZ und AARS2

 

 

Defekt der Atmungskettenkomplexe I, II, III, IV, V oder Pyruvatdehydrogenase

 

 

Ausschluss einer Mutation in POLG und DGOUK

 

 

Defekt der Coenzym Q10 Biosynthese

 

 

Ausschluss einer Mutation in ADCK3 und ETFDH