NGS – Next Generation Sequencing
Next Generation Sequencing NGS
Das NGS ist eine innovative Technik, deren Einsatz bei vielen heterogenen Krankheitsbildern helfen kann, deren Ursache eindeutig zu klären.
Bei der Anwendung ist zu berücksichtigen, ob die relativ aufwendige, d.h. teure Diagnostik auch klinische Konsequenzen hat.
Die Kommission „Diagnosebezogene Abrechnungsmodelle“ der GfH hat deshalb in Zusammenarbeit mit der Kommission Gebührenordnung des BVDH Indikationen für den Einsatz der NGS erarbeitet.
Erkrankung
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Indikation
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Stufendiagnostik
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Sensorineurale Hörstörungen
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Eine fachärztliche Untersuchung (FA f. Phoniatrie und Pädaudiologie oder FA f. HNO mit pädaudiologischer Expertise) ist erfolgt. Eine Dokmentation der Krankengeschichte, das Ergebnis eines objektiven Hörtests, z.B. Auditory brain stem response testing (ABR bzw. BAER, BSER) und der Familienanamnese liegt vor.
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zunächst Ausschluss einer Mutation in GJB2 und einer Deletion in GJB6
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Ausmaß und Qualität der Hörstörung lassen mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Störung der Sprachentwicklung erwarten oder haben dazu geführt.
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Ursachen für erworbene Hörstörungen sind –so weit möglich- ausgeschlossen worden, beispielsweise pränatale "TORCH" Infektionen (Toxoplasmose, Röteln, Cytomegalie und Herpes), Meningitiden, Tumoren, Entzündung).
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Gestattet die Familienanamnese den Rückschluss auf einen Erbgang, besteht eine Indikation nur für das entsprechende Sub-panel.
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Gestattet die Familienanamnese keinen Rückschluss auf einen Erbgang, besteht zunächst eine Indikation nur für das Sub-panel autosomal-rezessiv.
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Epilepsie
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Therapierefraktäre/ therapieschwierige Epilepsie, generalisiert oder fokal, Beginn vor dem vollendeten dritten Lebensjahr
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vor NGS obligat Array-CGH zum Ausschluss ursächlicher CNV
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obligat fachärztliche klinisch-genetische Syndromdiagnostik unter Berücksichtigung der klinischen Befunde entsprechend EBM GOP 11232 (neu 11234), ohne Hinweis auf spezifische monogene syndromale Erkrankung
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Das Vorliegen eines der folgenden Kriterien sowie weitgehender Ausschluß einer exogenen (i. e. infektiösen oder traumatischen) Genese, Indikationsstellung durch Neurologen, Neuropädiater oder Humangenetiker mit schriftlicher Dokumentation zu Krankheitsverlauf und Familienvorgeschichte):
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unklare syndromale Erkrankung mit Krampfanfällen
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epileptische Enzephalopathie mit Beginn im 1. Lebensjahr oder schwerer myoklonische Epilepsie der frühen Kindheit (Dravet/SMEI/GEFS+)
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hierbei zunächst Ausschluss einer SCN1A-Mutation
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Angeborene strukturelle Hirnfehlbildungen
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Im cMRT prä- und/oder postnatal dokumentierte angeborene strukturelle ZNS-Fehlbildung entsprechend einer der unten aufgeführten Subpanelkategorien:
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isoliert oder gemeinsam mit weiteren strukturellen Fehlbildungen des ZNS oder extrazerebral
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bei Kindern ab dem vollendeten 2. Lebensjahr obligat psychomotorische Entwicklungsverzögerung und/oder Anfallsleiden dokumentiert durch Neuropädiater
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bilaterale cortexisodense periventrikuläre noduläre Heterotopien, mindestens 2 pro Seite
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bilaterale cortexisodense Bandheterotopien
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bilaterale Pachygyrie incl. klassischer Lissenzephalie oder Pflasterstein-Lissenzephalie, generalisiert oder frontal betont oder occipital betont
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bei generalisierter oder occipital betonter klassischer Lissenzephalie vorher obligat Ausschluss LIS1(PAFAH1B1)-Deletion mittels MLPA oder Miller-Dieker-FISH und obligat Sequenzierung LIS1(PAFAH1B1)-Gen
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bei Knaben oder Feten mit Karyotyp 46,XY und generalisierter oder frontal betonter klassischer Lissenzephalie vorher obligat Ausschluss DCX-Mutation mittels MLPA und Sequenzierung
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neuronale Organisationsstörung als Polymikrogyrie oder PMG-ähnlich, symmetrisch oder ausgedehnte PMG asymmetrisch cMRT-Bildgebung nicht typisch für fokale cortikale Dysplasie (FCD)
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vor NGS obligat Array-CGH zum Ausschluss ursächlicher CNV und sofern vorhanden peripartale Infektionsdiagnostik ohne Hinweis auf ursächliche häufige Erreger intrauteriner Infektionen (falls möglich TORCH)
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Holoprosenzephalie
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obligat HPE-MLPA oder Array-CGH, bei pos. Familienanamnese und/oder singulärem oberem Schneidezahn zunächst obligat Ausschluss Mutation SHH-Gen und SIX3-Gen mittels Sequenzierung
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congenitale Mikrozephalie mit Kopfumfang prä- oder perinatal kleiner/gleich -3 SD
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vorher obligat Array-CGH zum Ausschluss ursächlicher CNV und Chromosomenanalyse
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syndromale strukturelle Hirnfehlbildungen unklassifiziert, ggf. auch metabolisch oder mitochondrial bei Kindern nach dem 2. Lebensjahr obligat tiefgreifende psychomotorische Entwicklungsverzögerung und/oder therapieschwierige Epilepsie, fachärztlich neuropädiatrisch dokumentiert
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obligat fachärztliche klinisch-genetische Syndromdiagnostik unter Berücksichtigung der klinischen Befunde entsprechend EBM GOP 11232 (neu 11234) ohne Hinweis auf spezifische monogene syndromale Erkrankung
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Prolongierte frühkindliche und juvenile Cholestase
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gesicherte Diagnose einer frühkindlichen/juvenilen Cholestase durch bildgebenden Verfahren (Sonographie und/oder MRT/CT/ERCP) und Leberhistologie (außer bei klinischer Kontraindikation für eine Biopsie) und obligat richtungsweisender laborchemischer Befundkonstellation und gleichzeitig weitgehendem Ausschluss einer infektiösen, autoimmunen und onkologischen Ursache derselben
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kongenitale Gallensäuresynthesedefekte: Richtungsweisende laborchemische Befundkonstellation, insbesondere selektiv erniedrigte Gallensäuren im Plasma und Auffälligkeiten bei der Analyse der Gallensäuren im Urin
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Peroxisomale Erkrankungen/Hepatopathie mit neurologischer Symptomatik: zusätzlich neurologische Symptomatik und/oder auffällige wegweisende ZNS-Bildgebung und/oder auffällige richtungsweisende Labordiagnostik in einem spezialisierten Stoffwechsellabor
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Hepatopathien mit Ciliendyskinesie / kongenitale hepatische Fibrose: im Leberbiopsat Hinweis auf Duktalplattenmalformation und/oder nephrologische Beteiligung (z.B. Nierenzysten) und/oder Lateralisationsstörungen (Heterotaxie, z.B. Situs inversus)
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Cholestatische Erkrankungen durch Mitochondropathie: vorher obligat fachärztliche pädiatrisch- gastroenterologische Untersuchung plus entweder typische laborchemische Befundkonstellation für Mitochondropathie (z.B. erhöhtes Laktat) oder zusätzliches Vorliegen richtungsweisender neurologischer Symptome (z.B. Myopathie, Sehstörungen, Hörstörungen, Epilepsie, Ataxie)
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Progressive Familiäre Intrahepatische Cholestase (PFIC) erniedrigte oder normale GGT-Werte im Serum bei intrahepatischer Cholestase
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Cholestaseerkrankungen mit Gallengangshypoplasie Leberhistologie: verminderte Anzahl der Gallengänge und klinischer Hinweis auf syndromale Grunderkrankung (z.B. Alagille-Syndrom)
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unklassifizierte prolongierte frühkindliche und/oder juvenile Cholestase, ggf. auch mit zusätzlichen Organfehlbildungen, auch syndromal, metabolisch oder mitochondrial: vorher obligat fachärztliche pädiatrisch- gastroenterologische Untersuchung und klinisch-genetische Syndromdiagnostik unter Berücksichtigung der klinischen Befunde entsprechend EBM GOP 11232 (neu 11234) ohne Hinweis auf spezifische syndromale oder monogene Erkrankung, die kostengünstiger mittels anderen Untersuchungsmethoden erfasst werden kann (z.B. Morbus Wilson, Morbus Meulengracht, CF)
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Erbliche Netzhaut-dystrophien
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Indikationsstellung für Indexpatient in der Familie durch Facharzt für Augenheilkunde mit Dokumentation seitengleicher bilateraler Netzhautläsionen anhand richtungsweisender Befunde der retinalen Bildgebung (Ophthalmoskopie, Fundusautofluoreszenz, hochauflösende Optische Kohärenztomographie) und/oder der retinalen Funktionsdiagnostik (ERG, Flicker, EOG). Bei Krankheitsbeginn Abgrenzung zentraler Netzhautdystrophien (Morbus Best, X-gebundene juvenile Retinoschisis) von generalisierten Zapfen- Stäbchendystrophien (Hinweis auf Verlauf der Erkrankung). Abgrenzung stationärer von progredienten Formen der Netzhautdystrophien. Obligat vorher Ausschluss erworbener Formen einer Netzhautdegeneration.
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Bei typischer Befundkonstellation für eine Norrie-Erkrankung obligat vorher molekulargenetischer Ausschluss NDP-Mutationen mittels konventioneller Sanger-Sequenzierung und ggf. MLPA.
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In begründeten Ausnahmefällen bei Verdacht auf X-gebundenem rezessiven Erbgang und fehlendem Untersuchungsmaterial eines männlichen Indexpatienten auch Untersuchung weiblicher Risikopersonen mit fehlender klinischer Manifestation bei bekannter reduzierter Penetranz und variabler Expressivität.
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bilaterale Retinitis pigmentosa
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bilaterale Zapfen-Stäbchen-Dystrophie
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Kongenitale Leber Amaurose
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Usher Syndrom obligat Retinitis pigmentosa mit progredienter Hörminderung ohne Beeinträchtigung des vestibulären Systems
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Bardet-Biedl Syndrom obligat Rod cone-Dystrophie und mindestens 2 weitere extraretinale Manifestationen wie Polydaktylie, mentale Retardierung, Stamm-Fettleibigkeit mit Gewicht > P97, Nierenfehlbildungen und/oder Nierenfunktionsstörungen
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Skelettdysplasien
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Obligat prä- bzw. perinatal oder bis zum vollendeten 5. Lebensjahr richtungsweisende biometrische Befunde incl. symmetrisch dysproportioniertem Körperbau und/oder Knochenstruktur, obligat verifiziert in Bildgebung mittels pränatalem Ultraschall und/oder fetalem MRT oder obligat postnatal mittels Röntgendiagnostik/CT und ggf. histologischer Befunde post mortem.
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isoliert oder gemeinsam mit Fehlbildungen außerhalb des Skelettsystems
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bei jeder vorgeburtlichen Diagnostik obligat Befundsicherung durch Organultraschall entsprechend Qualifikation DEGUM II oder III
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ggf. auch an Untersuchungsmaterial eines auffälligen Feten oder verstorbenen Indexpatienten, in begründeten Ausnahmefällen auch bei der Mutter des Indexpatienten oder anderen Angehörigen 1. Grades bei konkretem Kinderwunsch
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Chondrodysplasien prä- oder perinatal mit oder ohne Thoraxdystrophie
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bei Rhizomelie und/oder engem Thorax vorher obligat Ausschluss spezifische Hotspot-Mutationen in FGFR3 für Achondroplasie und/oder Thanatophore Dysplasie
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Skelettdysplasien mit multiplen Gelenk-Luxationen
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Osteogenesis imperfecta und andere Skelettdysplasien mit verringerter Knochendichte
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Skelettdysplasien bei Mukopolisaccharidosen und anderen Speicherkrankheiten
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Skelettdysplasien mit erhöhter Knochendichte
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Syndromale Skelettdysplasien mit mindestens einer zusätzlichen strukturellen Organfehlbildung (z.B. renal, kardial, cerebral): vorher obligat fachärztliche pädiatrische und/oder pränatalmedizinische Diagnostik und Dokumentation der zusätzlichen Organfehlbildungen mittels bildgebender (z.B. Ultraschall, MRT) und ggf. Funktionsdiagnostik und obligat fachärztliche klinisch-genetische Syndromdiagnostik unter Berücksichtigung der klinischen Befunde entsprechend EBM GOP 11232 (neu 11234)
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Schwere primäre Immundefekte im Kindesalter
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fachärztliche pädiatrisch-hämato-onkologische Untersuchung mit richtungsweisender laborchemischer/hämatologischer Befundkonstellation und ggf. typischem Befund im Knochenmarkspunktat sowie weitestgehendem Ausschluss exogener ursächlicher Faktoren oder monogener syndromaler Formen, welche kostengünstiger mit anderen Verfahren incl. Sanger-Sequenzierung diagnostisch zu sichern sind.
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Nicht-immunologisch bedingte Zytopenien bzw. aplastische Anämien
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Persistierende Zytopenie einer oder mehrerer hämatologischer Zellreihen nachgewiesen in mindestens 2 unabhängigen Untersuchungen mit oder ohne klinische Manifestation.
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Immunbedingte Zytopenien bzw. aplastische Anämien
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Verdacht auf Immun-Zytopenie einer oder mehrerer hämatologischer Zellreihen mit oder ohne klinische Symptomatik bei typischer laborchemischer/hämatologischer Befundkonstellation und typischem Knochenmarkspunktat und ohne morphologischen Hinweis auf hämatopoetische Insuffizienz (DD: Aplastische Anämie).
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Fakultativ Nachweis anderer autoimmunologischer Reaktionen in diversen Zielorganen. Fakultativer Nachweis CD4-/CD8- T-Zellen
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Schwere kongenitale Immundefekte (SCID)
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obligat wiederholte untypisch schwere Infektionen antibiotisch und/oder stationär behandlungsbedürftig und zusätzlich mindestens ein weiteres fakultatives Kriterium:
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Fakultativ: klinisch manifeste Infektion mit opportunistischen Krankheitserregern (Pneumocystis carinii, Mykosen o.ä.) und/oder zusätzliche Autoimmunphänomene (Ekzem, Arthritiden, Thrombozytopenien, hämolytische Anämie u.a.) und/oder Zytopenien einzelner Zellreihen und/oder typische Ergebnisse in der Flowzytometrie. Ggf. zusätzliche angeborene Fehlbildungen und/oder psychomotorische Entwicklungsverzögerung.
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Muskel-erkrankungen
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Klinische Manifestation mit Onset vor dem 30. Lebensjahr und progredientem Verlauf,
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Indikationsstellung durch Neurologen, Neuropädiater oder Humangenetiker mit schriftlicher Dokumentation (Krankheitsverlauf, Familienvorgeschichte),
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Erworbene Ursachen (z. B. Entzündung) sind differentialdiagnostisch ausgeschlossen
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Sofern eine Muskelbiopsie bereits erfolgt ist: Nachweis eines myopathischen Gewebesyndroms. Histologische und immunhistologische Untersuchung liefern keinen konkreten Hinweis auf die genetische Ursache,
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Ausschluss von Mutationen des DMD-Gens bei V. a. X-chromosomale Muskeldystrophie
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Ausschluss von Mutationen am FSHD1-Locus bei Beteiligung des Schultergürtels
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Hereditäre Neuropathien, spinale Muskelatrophien
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Es ist eine fachärztliche neurologische oder neuropädiatrische oder pädiatrische Untersuchung erfolgt, aufgrund derer die Diagnose einer peripheren Neuropathie oder einer spinalen Muskelatrophie bzw. Motoneuropathie mit fakultativer Beteiligung des 1. Motoneurons gestellt wird. Ein schriftlicher Bericht dokumentiert die Familienanamnese, die individuelle Krankengeschichte, den Neurostatus sowie Voruntersuchungen.
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Ausschluss einer CMT Typ IA aufgrund einer Deletion des PMP22-Gens bei demyelinisierender Polyneuropathie;
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Es liegt eine positive Familienanamnese vor
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Ausschluss einer Duplikation des PMP22-Gens beim Phänotyp der „hereditären Neuropathie mit Neigung zu Druckparesen" (HNPP)
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ODER
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Ausschluss einer Deletion des SMN1-Gens bei klinischem Verdacht auf eine SMA Typ I-III
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es liegt eine Manifestation in den ersten 10 Lebensjahren vor
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Ausschluss einer Repeat-Expansion des C9ORF72-Gens bei einer Motoneuropathie mit Beteiligung des 1. und 2. Motoneurons
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ODER
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es liegt eine Manifestation nach dem 10. Lebensjahr vor und erworbene Neuropathien sind (ggf. entsprechend den Leitlinien der Fachgesellschaften, für Erwachsene aktuell gültige Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN): Diagnostik bei Polyneuropathie) mindestens soweit ausgeschlossen, wie durch nicht-invasive Untersuchungen möglich.
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Degenerative neurologische Erkrankungen
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Es ist eine fachärztliche neurologische Untersuchung erfolgt. Ein schriftlicher Bericht dokumentiert Krankengeschichte, Neurostatus, Familienanamnese.
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Ausschluss einer Repeat-Expansion im FXN-Gen (Friedreich-Ataxie) wenn kein Hinweis auf dominant erbliche Erkrankung
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Erworbene Ursachen und nicht-degenerative Ursachen der führenden Symptomatik sind ausgeschlossen worden (beispielsweise Tumor und Kompressionssyndrom, Durchblutungsstörung, Entzündung).
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Ausschluss von SCA1, SCA2, SCA3 und SCA6 (CAG-Repeat-Expansion) bei Hinweis auf dominant erbliche Erkrankung
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Die Erkrankung ist klinisch progredient
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Ausschluss einer Mutation im SPAST-Gen (Sanger-Sequenzierung und Gendosis) bei Verdacht auf erbliche Paraplegie
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Ausschluss der GAG-Deletion im TOR1A-Gen (DYT1) bei Verdacht auf eine erbliche Dystonie
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Ausschluss einer PARK2-Mutation (Sequenzierung und Gendosis) bei Verdacht auf eine erbliche Parkinson-Erkrankung (in der Familie muss ein weiterer Erkrankungsfall mit idiopathischer Parkinson-Erkrankung dokumentiert sein)
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Kognitive Entwicklungs-störung (geistige Behinderung) mit oder ohne Fehlbildungen
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Es ist eine neuropädiatrische Untersuchung erfolgt. Ein schriftlicher Bericht dokumentiert Krankengeschichte, Neurostatus, Familienanamnese. Die Voraussetzung für die Berechnungsfähigkeit der GOP 11500 sind erfüllt
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vor NGS obligat Array-CGH zum Ausschluss ursächlicher CNV und Untersuchung auf Fragiles X-Syndrom
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Liegt ein Hinweis auf eine X-gekoppelte Erkrankung vor (männlicher Indexpatient und Mutter mit signifikant verschobener X-Inaktivierung bzw. mehrere männliche Patienten in der mütterlichen Linie) sollte unabhängig von der angereicherten Genliste eine Auswertung X-gekoppelter Retardierungsgene (inklusive Gendosisanalyse für hemizygote Exon-Deletionen) erfolgen.
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Ausschluss einer exogenen (i.e. infektiösen, immunologischen, traumatischen, anderen metabolischen oder genetischen) Genese und die Indikationsstellung durch Neurologen, Neuropädiater oder Humangenetiker mit schriftlichen Dokumentation (Krankheitsverlauf, Familienvorgeschichte)
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Mitochon-driopathien
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Leigh-Syndrom bei Kindern oder Erwachsenen
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Mitochondriale Enzephalomyopathie mit oder ohne Beteiligung anderer Organe (Herz, Leber, etc)
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Ausschluss einer Mutation in SURF1 und MTATP6
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Chronisch Progressiv Externe Ophthalmoparese (CPEO)
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Ausschluss einer Mutation in POLG
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Infantile Laktatazidose
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Ausschluss einer Mutation in POLG und singulären MT-DNA Deletion
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Mitochondriale Kardiomyopathie
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Ausschluss einer Mutation in PDAH1, MTATP6, SURF1 und PDH1
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Mitochondriale Hepato(enzephalo)pathie
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Ausschluss einer Mutation SCO2, TAZ und AARS2
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Defekt der Atmungskettenkomplexe I, II, III, IV, V oder Pyruvatdehydrogenase
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Ausschluss einer Mutation in POLG und DGOUK
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Defekt der Coenzym Q10 Biosynthese
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Ausschluss einer Mutation in ADCK3 und ETFDH
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